 |
Клинические рекомендации Международного Общества по Менопаузефевраль 2004 Guidelines for the hormone treatment of women in the menopausal transition and beyond Перевод к.м.н.Чеботаревой Т.В., член-корр. РАМН Мельниченко Г.А. Recent communications regarding estrogen or estrogene+progesteron treatment & clinical cardioprotection ,breast cancer risk and cerebral aging have produced considerable confusion and concerns among women , caregives and the media.The actions of the United States Food and Drug Administration ( FDA ) and other National Safety of Medical Boards , such as the European Medicine Evaluation Agency ( EMEA ) , in response to publication of data from the Women 's Health Initiative( WHI )and the Million Women Study ( MWS ) have also raised concerns. The Executive Committee of the IMS has considered position statement presented at the Fourth Workshop of the International Menopause Society ( IMS ) december 2003 , reviewed avaliable information from observational studies , randomised clinical trails ( RCTs ) and pre – clinical research , and wish to point out the follouing ; Последние публикации, оценивающие кардиопротективный эффект терапии эстрогенами и комбинированными препаратами (эстрогены + прогестин), ее влияние на риск развития онкологических заболеваний и старение мозга, стали поводом для серьезного беспокойства женщин, специалистов здравоохранения и причиной острых дискуссий в средствах массовой информации. Всвязи с этим, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а также другие Национальные Советы по медицинской безопасности, такие, как Европейское Медицинское Агентство (EMEA), проявили озабоченность в ответ на публикацию данных Инициативной Группы «Здоровье женщины» (WHI) и Исследования «Миллион Женщин» (MWS). Исполнительный комитет IMS рассмотрел положения, представленные на четвертом симпозиуме Международного Общества по Менопаузе (IMS) в декабре 2003г., и, принимая во внимание доступную информацию, полученную в обсервационных исследованиях, рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и преклинических исследованиях, и считает необходимым отметить следующее: The WHI is the most recent of several RCTs undertaken to test the validity of the cardioprotective effects of hormone treatment (HT) shown by observational trials. Others include the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) and the Estrogen Replacement and Atherosclerosis Study (ERAS), which utilized the same hormonal regimen, and which had the common underlying premise that the study of women beginning HT well beyond the menopausal transition is an acceptable design for this purpose. This statement also addresses the validity of these RCTs. Because of the potential for breast cancer induction by HT, the MWS4, a recent prospective cohort analysis, was also included in our considerations. Guidelines are suggested for clinical practice regarding HT for women going forward from the menopausal transition. WHI – одно из нескольких мощных рандомизированных клинических исследований (РКИ), предпринятых для проверки валидности гипотезы о кардиопротективном эффекте заместительной гормональной терапии (ЗГТ), уверенно отмечаемом в обсервационных исследованиях. Другие рассматриваемые рандомизированные клинические исследования (РКИ) – Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) и Estrogen Replacement and Atherosclerosis Study (ERAS), в которых был использован аналогичный режим терапии (те же препараты – КЭ+МПА), и которые были вдохновлены подобным допущением, что начало ЗГТ и после завершения перименопаузального периода благоприятно и является приемлемым. Это утверждение должно быть осознано для оценки клинической применимости / валидности данных РКИ. Недавно начатое проспективное когортное исследование «Миллион Женщин» – MWS, также было в фокусе нашего внимания из-за потенциально возможного влияния ЗГТ на заболеваемость раком молочной железы, поэтому и было включено в обсуждение. Клинические рекомендации предлагаются для практического применения ЗГТ в группе женщин старшей возрастной группы и уже прошедших перименопаузальный период. The WHI is an ongoing RCT on the effects of HT in women aged from 50 to 79 years. Few of these women were in the critical first years after menopause. The full results of the trial will not be available for some time. At the end of the 5th year, the independent drug safety monitoring board terminated the estrogen + progestin arm of the study because of an apparent increase in the risk of breast cancer and an apparent adverse global index. The factors included in the index, in addition to an increased risk of breast cancer, were coronary heart disease, stroke and pulmonary embolism. While the complete results of the larger trial will not be available for some time, a subsequent analysis by the WHI of the full 5-year period has already shown that there was not a statistically significant increase in breast cancer and the apparent increase in the cardiovascular hazard risk in year five had occurred because of a transient fall in the rates of these events/diagnoses in the placebo group, rather than a rise in the estrogen + progestin group. In any case, the lack of statistically significant differences between groups after the full duration of the WHI trial makes conclusions regarding the value of HT highly uncertain and devalues or invalidates the conclusions from the initial publication from which so many clinical implications have been drawn. WHI – продолжающееся рандомизированное клиническое исследование (РКИ) эффектов ЗГТ у женщин в возрасте от 50 до 79 лет (как мы уже знаем, последний фрагмент этого исследования – только эстрогены – прекращен 4 февраля этого года). Только незначительная часть из включенных в данное исследование женщин относились к периоду перименопаузы и/или имели небольшой стаж менопаузы. Окончательные результаты данного исследования не будут доступны в течение некоторого времени. В конце 5-ого года независимый мониторинг безопасности остановил фрагмент исследования WHI, в котором применялась комбинированная терапия (эстрогены + прогестин, т.е. КЭ+МПА) из-за очевидного увеличения риска заболеваемости раком молочной железы и неблагоприятного общего индекса заболеваемости. Факторами, включенными в индекс, помимо уже отмеченного возросшего риска заболеваемости раком молочной железы, были ишемическая болезнь сердца, инсульт и легочная эмболия. В то время как окончательные результаты данного исследования еще в течение некоторого времени не будут опубликованы (речь идет об обоих фрагментах эстрогены + прогестин и только эстрогены), последовавший углубленный анализ данных WHI за 5-летний период уже показал, что не было зарегистрировано статистически значимого увеличения рака молочной железы, а заметное увеличение риска сердечно-сосудистых событий во время пятого года исследования произошло из-за временного снижения диагностики данных заболеваний в группе плацебо, а не вследствие увеличения заболеваемости в группе женщин, получавших комбинированную терапию (эстрогены + прогестин). В любом случае, отсутствие статистически значимых различий между изучаемыми группами после полноценного анализа данных исследования WHI делает уже прозвучавший приговор относительно возможностей и ценности ЗГТ очень неубедительным и практически обесценивает заключения первичной публикации, в результате которой были подвергнуты сомнению многие клинические показания к ЗГТ. The general applicability of the results of RCTs such as the WHI’s estrogen + progestin arm, the HERS and ERAS trials was reviewed. The WHI’s publication indicated that, by design, symptomatic women were limited to ~10% of the study population. The HERS and ERAS trials, by design, excluded younger women. The average ages of women in the WHI, HERS and ERAS trials were 63.3, 67 and 65 years, respectively. Results in such populations cannot, and should not, be generalized to women who are unlike those tested (i.e. younger women early in menopause). Women in the estrogen + progestin arm had a mean age of 63.3 years and were, on average, 12 years postmenopausal (13 years since their last period). Few (~10%) of these women were in the critical first 5 years after menopause. Была рассмотрена практическая применимость результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ) фрагмента WHI (эстрогены + прогестин), HERS и исследования ERAS. В описании WHI указано, что, в соответствии с дизайном исследования, количество женщин с климактерическим синдромом было ограничено и не превышало ~10 %. В исследованиях (HERS) и (ERAS), в соответствии с дизайном исследований вообще были исключены женщины в перименопаузе. Средний возраст женщин в WHI / HERS / ERAS были, соответственно, 63.3, 67 и 65 лет. Очевидно, что результаты исследования данной когорты женщин не могут, и не должны быть автоматически экстраполированы на женщин, которые находятся в ранней постменопаузе. Женщины в исследовании WHI (эстрогены + прогестин) имели средний возраст 63.3 года и были в постменопаузе в среднем по 12 лет (13 лет от даты последней менструации). Только небольшая часть (~10 %) женщин в WHI соответствовало периоду ранней менопаузы – первые 5 лет после наступления менопаузы. The MWS is an observational study of UK women volunteering for a national breast-screening program. It reported that all types of HT regimens induce an increase in breast cancer risk, starting from the 1st year of use. In addition, the risk disappears from 1 to 5 years after the withdrawal of HT. The appearance of significant risk in the 1st year strongly suggests that the surplus of breast cancers arose from observational bias and was not induced by the hormones. Million Women Study (MWS) – обсервационное исследование среди британских женщин, добровольно участвующих в национальной скрининговой программе по профилактике заболеваний молочных желез. Исследователи сообщили, что все типы и режимы ЗГТ вызывают увеличение риска развития рака молочных желез, начиная уже с 1-ого года использования. Однако, риск снижается начиная уже с 1 года и до 5 лет после прекращения ЗГТ. Выявление существенного риска на 1-ом году терапии настоятельно свидетельствует о том, что увеличение заболеваемости раком молочных желез является результатом пристального внимания и "наблюдательного уклона" исследователей, и не вызвано собственно приемом гормональной терапии. In considering apparent differences between the outcomes of the positive observational studies that inspired the present RCTs and the 'negative' findings of the RCTs themselves, the Executive Committee has identified crucial differences between the experimental populations in the two different types of studies, which tend to be neglected during minute consideration of the outcomes. In the observational studies, the hormones were prescribed for women in the menopausal transition, most of whom were symptomatic, and who were generally 55 years of age or less at the time of starting treatment. On the contrary, in the three RCTs, the HT was started at 55 years or older in 89% of the subjects. Overall, the women in the observational trials were mainly patients in the menopausal transition who sought help for symptomatic hormone deficiency, while the women in the RCTs were, by design, recruited subjects who were largely past the point of being symptomatic, indicating an altered physiological status that could be related to differences in outcomes. All in all, the age and condition of its subjects do not support contentions that the WHI is a primary prevention trial against cardiovascular outcomes or that it is testing HT in the same manner as the observational studies. Rather, the WHI is a RCT on the effects of one particular regimen of combined estrogen + progestin on aging women, many of whom will have had sub-clinical vascular and cardiovascular disease at the time they entered the trial. This is a major difference between the observational studies that showed a cardioprotective effect of HT and the RCTs that failed to show cardioprotection. Рассматривая очевидные различия между положительными результатами обсервационных исследований, которые предшествовали рандомизированным клиническим исследованиям (РКИ) и, совершенно очевидно, вдохновили исследователей на их проведение, и 'отрицательными' данными, полученными непосредственно в ходе РКИ, Исполнительный Комитет отметил принципиальные различия между экспериментальными популяциями в двух различных типах исследований, которыми пренебрегали во время поверхностного предварительного рассмотрения результатов. В обсервационных исследованиях заместительная гормональная терапия была назначена женщинам в перименопаузе и ранней постменопаузе, большинство которых испытывало климактерический синдром, возраст участвующих женщин не превышал 55 лет на момент старта исследования. Напротив, во всех трех рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), ЗГТ была начата в 55 лет или старше у 89% женщин. В целом, женщины в обсервационных исследованиях главным образом находились в периоде перименопаузы и прибегали к ЗГТ в основном для нивелирования симптомов дефицита эстрогенов, в то время как участницы рандомизированных клинических исследований (РКИ) были, в соответствии с дизайном исследования, включены в исследование уже после прекращения вазомоторных нарушений, которые свидетельствуют о периоде изменения физиологического статуса. Данные различия являются принципиальными и могут быть причиной очевидного различия полученных результатов. Утверждение, что WHI является исследованием оценки эффективности ЗГТ в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, или что WHI оценивает эффективность ЗГТ в той же самой мере как и обсервационные исследования, противоречит дизайну самого исследования – возраст и условия включения женщин противоречат данному утверждению. Скорее WHI – РКИ эффективности одного специфического режима комбинированной терапии: эстрогены + прогестин (КЭ+МПА) у весьма пожилых женщин, многие из которых уже на момент включения в исследование имели субклиническое сосудистое или сердечно-сосудистое заболевание. В этом и есть главное различие между обсервационными исследованиями, демонстрирующими кардиопротективный эффект ЗГТ и рандомизированными клиническими исследованиями, которые были не в состоянии это сделать. A power analisis of the WHI showed that it was ten-fold underpowered in detect an early – estrogen cardioprotective effect of magnitude reported in the observational Nurses Helth Study . Анализ мощности WHI показал десятикратное превышение мощности для возможного обнаружения раннего кардиопротективного эффекта эстрогенов по сравнению с возможностями обсервационного исследования Nurses Health Study. As is standard practice for the application of the results of RCTs, the results of the WHI may not be generalized to populations that it was not designed to study. This exclusion of comparisons pertains to the results of HT in observational trials in women in the menopausal transition symptomatic at the initiation of HT. Therefore, at present, the only valid studies of HT for cardioprotection of women in the menopausal transition are the epidemiological and observational studies that generally agree with laboratory and animal studies, indicating cardioprotection by estrogen initiated in women during the menopausal transition. Результаты WHI не могут быть перенесены на популяцию в целом, как это принято, что соответствует обычной практике и для рандомизированных исследований, так как дизайн исследования не сопоставим с популяцией женщин в постменопаузе. Исключение – результаты применения заместительной терапии у женщин в перименопаузе, полученные в обсервационных исследованиях, испытывающих климактерические расстройства и нуждающихся в заместительной терапии. Поэтому сейчас единственно применимыми исследованиями по ЗГТ и кардиопротективному влиянию у женщин в перименопаузе остаются эпидемиологические и обсервационные исследования, которые оптимально соответствуют лабораторными исследованиям и экспериментальным данным, указывающим на наличие кардиопротективного влияния эстрогенов у женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе. The possibility that contemporary HT causes an increase in breast cancer is not clarified by either the WHI or the MWS and remains to be resolved. Предположение о возможности современной заместительной терапии вызывать увеличение риска заболеваемости раком молочной железы, не дает объяснения ни WHI, ни MWS, и этот фрагмент должен быть изучен в дальнейших исследованиях. In summary: The RCTs reported to date cannot indicate whether contemporary estrogen or estrogen + progestin treatment started during the menopausal transition (the great majority of its use) is effective for primary prevention of cardiovascular disease or other long-term consequences of sex steroid withdrawal РЕЗЮМЕ: рандомизированные клинические исследования до настоящего времени не позволяют ответить на вопрос об эффективности терапии современными эстрогенами или эстроген-прогестинами в перименопаузе (абсолютное большинство случаев применения подобной терапии) для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний или для профилактики иных отдаленных последствий дефицита эстрогенов. With the above in mind, the Committee proposes the following guidelines for addressing these issues for women during the climacteric. Исполнительный комитет Международного Общества по Менопаузе (IMS) предлагает следующие основные принципы терапии женщин в климактерии: I. Available RCTs do not have the statistical power to test the outcomes of HT starting during the menopausal transition. In the absence of new, relevant information on hormonally treated women undergoing menopause, the Executive Committee recommends the continuation of presently accepted global practice, including the use of estrogen + progestin, or estrogen alone in the case of women who have undergone hysterectomy, for the relief of menopausal and urogenital symptoms, avoidance of bone-wasting and fractures, and atrophy of connective tissue and epithelia. Possible clinical benefits in the prevention of cardiovascular disease and nervous system protection seem likely but have yet to be confirmed. I. Имеющиеся в нашем распоряжении данные рандомизированных иследований не позволяют уверенно прогнозировать результаты заместительной терапии, начатой в перименопаузальном периоде. В отсутствии новой валидной информации относительно женщин в перименопаузе, применяющих ЗГТ, Исполнительный комитет рекомендует продолжение общепринятой практики, включающей применение комбинированных препаратов (эстрогены + прогестин), или чистых эстрогенов у женщин после гистерэктомии, для купирования вазомоторных и урогенитальных нарушений, предупреждения остеопенических процессов и профилактики переломов, а также атрофических поцессов соединительной ткани и эпителия. Возможная клиническая эффективность для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний ЦНС считаются вполне вероятными, но все же еще требуют подтверждения. II. There are not new reasons to place mandatory limitations on the length of treatment, including arbitrary cessation of HT in women who started replacement during the menopausal transition and remain symptom-free while on hormones. Judging from the accelerated rate of cardiovascular events after premature menopause and the loss of cardioprotection after stopping HT11, such cessation may even be harmful. Each patient must be counseled on the current data on the risks and perceived benefits of HT so that she can make appropriate, informed, individual decisions about continuing or stopping treatment. Such discussions could be part of the annual risk–benefit analysis undertaken with each patient and in the context of timely mammographic and genital cancer studies. II. Отсутствуют явные / очевидные причины, вынуждающие вводить жесткие временные ограничения продолжительности терапии, включая временные рамки для женщин, начавших применение ЗГТ в перименопаузе и не испытывающих климактерических проявлений во время применения ЗГТ. Учитывая быстрый и значительный рост сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с преждевременной менопаузой, косвенно подтверждающий потерю кардиопротективного влияния после прекращения ЗГТ, такое прекращение может быть даже неблагоприятным. Каждая пациентка должна быть информирована относительно рисков и благоприятных эффектов ЗГТ таким образом, чтобы она могла самостоятельно принять информированное и соответствующее ситуации самостоятельное решение о продолжении или прекращении лечения. Такие обсуждения должны стать частью ежегодного диалога врача и пациентки, анализа выгод и риска, после маммографического исследования и РАР-теста. Although the risk of complication of HT remains an important clinical issue , there are no general guidelines that apply except to indicate that HT ,especially the use of estrogen+ progestin , has been associated with a small absolute increase in deep venous thrombosis & pulmonary embolism ,an apparent smaller absolute increase in breastand reduction in the risk of colorectal cancer & bone fractures . These issues remain subjects for discussion between individual patients and their care-givers . None of these generalities should preclude regular testing of the involved systems, regardless of the decision whether or not to begin or continue HT. However, cancer ,metabolic desease ,vascular desease & brain dystrophy are not only the concerns of women on HT , but are of universal concern of women past age of reproductive. III. Несмотря на то, что риск осложнений ЗГТ остается клинически важной проблемой, отсутствуют общие принципы профилактики осложнений, за исключением, особенно при комбинированной терапии (эстрогены + прогестин), незначительного увеличения риска тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, и, возможно, незначительного увеличения абсолютного риска развития рака молочной железы, снижения риска колоректального рака и переломов костей. Эти вопросы остаются предметом для обсуждения врача и пациентки. Ни одно из возможных предположений не должно быть причиной для отказа в регулярном обследовании заинтересованных систем, независимо от принятого решения: начать, продолжить или прекратить ЗГТ. Онкологические заболевания, метаболические нарушения, сосудистые заболевания болезнь и мозговые нарушения – проблемы, характерные не только для женщин, применяющих заместительную терапию, но также представляющие интерес для женщина с любым стажем постменопаузы. (а вообще для женщин пост-репродуктивного возраста – МММ) IV. The use of hormones/hormone substitutes as part of the care of the aging population will be a subject of increasing importance in both sexes. Governing principles for enhancing the length and quality of life are emerging: IV. Использование заместительной гормональной терапии как проявление заботы о стареющем населении становится предметом исключительной важности для обоих полов – как женщин, так и мужчин. Основные принципы достижения увеличения продолжительности и качества жизни: (a) Prevention, not treatment, is the most feasible goal. Use of hormone/substitutes should be part of an overall strategy including life-style modification and other preventive measures, especially cessation of smoking and alcohol abuse. a. Профилактика, не лечение, является наиболее выполнимой целью. Использование заместительной терапии должно быть частью полноценной стратегии, включающей изменение образа жизни и иные профилактические меры, в первую очередь – прекращение злоупотребления алкоголем. (b) There is not evidence that HT is beneficial for existing heart disease or dementia, but the initiation of hormones during the menopausal transition appears to provide protection against complications of the climacteric such as fractures and heart disease. This conclusion remains based on observational studies and pre-clinical research, since no RCTs have adequately addressed women starting treatment during the menopausal transition.b. Нет свидетельств, достаточно обоснованно подтверждающих предпочтительность назначения ЗГТ при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или старческого слабоумия, но начало приема заместительной терапии во время перименопаузы может обеспечивать профилактику переломов и сердечно-сосудистых заболеваний. Это заключение обосновано согласно данным обсервационных и преклинических исследований, так как рандомизированные клинические исследования с участием женщин в перименопаузальном периоде до настоящего времени не проводились. (c) Appropriate and effective doses should be established for each of the systems to be treated/protected. The dose and regimen of HT need to be individualized. Older menopausal and postmenopausal women generally require lower doses than younger women.c. Соответствующие эффективные дозировки препаратов ЗГТ должны быть определены для каждой из систем, благоприятно отвечающей на терапию. Дозировки и режимы ЗГТ должны быть индивидуализированы. Женщины в постменопаузе и имеющие больший стаж менопаузы априори требуют более низких дозировок, чем женщины более молодые. (d) The effect of the route of administration remains an issue. Avoidance of the first-pass effects of oral therapy may be advantageous, especially for those with increased risk factors for venous thrombosis. More long-term data are required on the clinical outcomes of non-oral routes of administration.d. Оценка влияния пути введения препарата для ЗГТ остается изучаемой проблемой до настоящего времени. Предупреждение эффекта первого прохождения оральных препаратов ЗГТ может быть благоприятно при увеличении риска венозного тромбоза. В настоящее время необходимо оценить отдаленные результаты подобной терапии. (e) The different types and regimens of HT do not have the same tissue and metabolic effects and should not be grouped together as having a class effect.e. Различные типы и режимы заместительной гормональной терапии имеют различные метаболические эффекты и не могут быть сгруппированы по принципу общих эффектов для всего класса препаратов. (f) Progesterone/progestins are only required for protection of the endometrium. This benefit has to be balanced against effects on other tissues and metabolic effects. Intrauterine delivery systems may have some advantages. The role of progesterone and progestins and the different routes of administration remain issues for study.f. Прогестерон/прогестины необходимы исключительно для профилактики гиперпластических процессов эндометрия. Данный благоприятный эффект должен быть взвешен с позиции иных метаболических эффектов прогестинов. Установка внутриматочных систем может иметь некоторые преимущества. Метаболическое влияние прогестинов при различных путях введения остается вопросом будущих исследований. (g) Combinations of hormones with other treatment regimens may be of benefit.g. Комбинации гормональных препаратов в иных терапевтических режимах может быть предпочтительна при наличии более благоприятных эффектов. (h) Evidence from population studies cannot be directly generalized to individual patients. However, such evidence can be used as general guidance in clinical decision-making, in which case the emphasis should be on absolute rather than relative risk.h. Данные популяционных исследований не могут быть непосредственно применимы ко всем пациенткам. Однако такие результаты могут использоваться в качестве общего руководства в клинической практике при принятии решения, когда акцент должен быть сделан на абсолютном риске, а не на относительном. There is a great body of important pre-clinical experimental evidence that bears on these matters. Clinical research, both observational and RCTs, should be encouraged to improve clinical practice. The quality of experimental design is still a key factor in the evaluation and applicability of even the largest RCT9. In this regard, the Executive Committee of the IMS supports the immediate release of the full database from the estrogen + progestin arm of the WHI and the MWS database for independent review. Существует огромное количество важнейших преклинических и экспериментальных данных, на которых основаны эти выводы. Обсервационные, клинические и рандомизированные исследования должно способствовать улучшению клинической практики. Качество дизайна исследования – все еще остается ключевым фактором в оценке и валидности результатов даже мощнейшего рандомизированного исследования. Поэтому Исполнительный комитет IMS поддерживает публикацию полной базы данных – отчета фрагмента эстрогены + прогестин исследования WHI и базы данных МWS для дополнительного независимого анализа и проверки. The IMS particularly supports the expansion of research into the effects of hormones on the vascular, musculoskeletal and nervous systems, as well as the role of hormones and hormone-like compounds in carcinogenesis and prevention. We are facing a tide of post-reproductive women and men. In addition to prevention by changes in life-style and dietary management, HT remains a principal tool in preventing illness and maintaining quality of life in this population; therefore, it must be the subject of continuing scientific investigation. Международное Общество по Менопаузе – IMS весьма поддерживает расширение исследований по изучению эффектов заместительной терапии на сосудистую, костно – мышечную и нервную системы, так же, как и возможность использования гормонов и их аналогов в качестве средств профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин. Время ставит нас перед фактом наличия значительного числа женщин и мужчин старшего возраста среди наших пациентов. В добавление к профилактике изменения образа жизни и диетических пристрастий, ЗГТ остается основным инструментом профилактики заболеваний и средством поддержания достойного качества жизни пожилых женщин и мужчин; поэтому именно эти вопросы должны стать предметом новых научных изысканий. 13 февраля 2004 г. H. Schneider, A.Pines ,S.O"Neil,F.Naftolin,D.Sturdee,M.Birkhauser,M.Brincat,M.Gambacciani,K.Limpaphayon Источник: http://forums.rusmedserv.com/showthread.php?p=57246 с любезного согласия авторов перевода _______________________________________См. также научные статьи, обзоры, рефераты, тезисы, диссертации, книги, полезные ссылки в разделе "врачам".
, 23.08.2004
|
|
