Адреногенитальный синдром – надпочечниковая гиперандрогения. Врожденная гиперплазия коры надпочечников. Ложный женский гермафродитизм, преждевременное половое созревание (до 8 лет) по гетеросексуальному типу

Кора надпочечников плода состоит в основном из сетчатой зоны, в которой синтезируются половые стероиды. Фетальная зона коры надпочечников является частью фетоплацентарной системы. В ней образуется ДЭА и ДЭА-сульфат, которые под влиянием ферментов плаценты превращаются в основной гормон-протектор беременности – эстриол. После рождения в плодовой коре надпочечников происходят кровоизлияния, и она резко уменьшается в размерах. В физиологических условиях активация синтеза андрогенов происходит в начале препубертатного периода, когда андрогены надпочечников участвуют в скачке роста и развитии полового оволосения – период адренархе.

Адреногенитальный синдром является следствием генетического дефекта, имеющего рецессивный характер наследования. Моногенная мутация, врожденный генетический дефект ферментной системы С21-гидроксилазы (90%). При этом нарушается синтез синтез кортизола. По принципу обратной связи возрастает образование АКТГ, и усиливается синтез предшественников кортизола, из которых образуются андрогены (сильные – тестостерон, слабые – ДЭА, ДЭА-сульфат, андростендион). Описано 6 форм дефицита разных ферментных систем. В клинической практике чаще встречаются следующие:

1. Адреногенитальный синдром с синдромом потери соли. Дефицит 3бета-ол-дегидрогеназы (превращение прегненолона в прогестерон) приводит к резкому уменьшению образования кортизола, вследствие чего развивается частая рвота, обезвоживание, гиперкалиемия с нарушением сердечной деятельности. Симптомы внутриутробной вирилизации выражены меньше, чем при вирильной форме. Больше выражена пигментация мошонкообразных половых губ.

2. Адреногенитальный синдром с гипертензией. Дефицит 11бета-гидроксилазы (превращение дезоксикортикостерона в кортикостерон) приводит к накоплению кортикостерона и как следствие к развитию гипертензии на фоне нарушения водного и электролитного обмена. В раннем возрасте развиваются вторичные изменения сосудов внутренних органов.

3. Адреногенитальный синдром, простая вирилизирующая форма. Дефицит С21-гидроксилазы (превращение 17-ОН-прогестерона в кортизол) вызывает увеличение образования андрогенов и развитие симптомов гиперандрогении без существенного снижения синтеза кортизола. Эта форма наиболее часта и составляет до 95% врожденного АГС. Она не сопровождается соматическими нарушениями развития.

Дефицит С21-гидроксилазы, несмотря на врожденный характер, может проявляться в различные периоды онтогенеза, в зависимости от этого выделяют врожденную, пубертатную, постпубертатную формы адреногенитального синдрома.

Врожденная форма адреногенитального синдрома

Нарушение функции надпочечников начинается внутриутробно, почти одновременно с началом их функционирования как эндокринной железы). Характерна вирилизацией наружных половых органов: увеличением клитора (вплоть до пенисообразного), слиянием больших половых губ и персистенцией урогенитального синуса, представляющего собой слияние нижних двух третей влагалища и уретры и открывающегося под увеличенным клитором. При рождении ребенка принимают за мальчика с крипторхизмом и гипоспадией. Даже при выраженном АГС яичники и матка развиты правильно, хромосомный набор 46,ХХ, т.к. внутриутробная гиперпродукция андрогенов начинается в тот период, когда наружные гениталии еще не завершили свою дифференцировку.

Характерна гиперплазия коры надпочечников за счет сетчатой зоны.

В первом десятилетии жизни у девочек с врожденной формой адреногенитального синдрома развивается картина преждевременного полового созревания по гетеросексуальному типу. В возрасте 3-5 лет под влиянием продолжающейся гиперандрогении начинается и прогрессирует вирильный гипертрихоз, в 8-10 лет появляются стержневые волосы на лице. Анаболическое действие андрогенов стимулирует развитие мышечной и костной ткани, телосложение приобретает мужской тип. К 10-12 годам длина тела достигает 150-155 см, происходит окостенение зон роста костей. Костный возраст в это время соответствует 20 годам. "Маленькие Геркулесы" ( L. Wikins). В 16 лет полностью исчезает поперечная исчерченность в области слияния эпифизов лучевой и локтеовой костей, что свидетельствует о зрелости костной ткани и соответствует возрасту старше 23 лет. Телосложение диспластическое: широкиеплечи, узкий таз, короткие конечности, трубчатые кости значительно массивнее, чем у взрослых женщин. С 5-6 лет на коже лица и спины появляются acne vulgaris. Преждевременное половое созревание начинается рано (3-5 лет). Рано появляется оволосение на лобке – с 2-5 лет. Блюже к пубертату появляется гирсутизм (усы, борода, бакенбарды), увеличивается клитор, понижается тембр голоса (гипертрофия голосовых связок), увеличивается перстневидный хрящ. молочные железы отсутствуют.

1. УЗИ, компьютерная томография. Надпочечники увеличены, сохраняют треугольную форму, что свидетельствует о гиперпластическом, а не опухолевом процессе. Размеры матки отстают от нормы.

2. Повышенное содержание 17-КС в моче или тестостерона, ДЭА в крови, нормализующееся после дексаметазоновой пробы. Уровень ФСГ и ЛГ в первое десятилетие жизни при вирильной форме выше, чем у здоровых. Гонадотропная функция гипофиза активируется раньше. Патогномоничный признак – повышение 17-оксипрогестерона в крови.

При пробе с АКТГ (cинактеном) – снижение кортизола и повышение 17-оксипрогестерона.

Синактен противопоказан при синдроме Иценко-Кушинга, гипофункции НП, бронхиальной астме (повыше риск анафилаксии).

1. С вирилизирующей опухолью надпочечников. При ней вирилизация гениталий проявляется только в увеличении клитора. Урогенитального синуса не бывает, т.к. гиперандрогения начинается после рождения при сформированных по женскому типу гениталиях. Отрицательная дексаметазоновая проба. Одностороннее увеличение надпочечников при КТ или УЗИ. Лечение опухолей оперативное. Часто они бывают злокачественными.

Глюкокортикоидная терапия. Отмена приводит к увеличению уровня андрогенов и возврату всех признаков вирилизации. У нелеченных девочек половое развитие по женскому типу не наступает. Молочные железы не развиваются, телосложение вирильное, первичная аменорея. При своевременном начале лечения удается нормализовать процесс полового развития, менархе наступает своевременно, менструации имеют овуляторный характер, развиваются молочные железы. Возможны беременность и роды. При грубой вирилизации гениталий производится пластическая операция: удаление пенисообразного клитора, рассечение передней стенки урогенитального синуса и формирование входа во влагалище. Удаление пенисообразного клитора следует производить сразу после установления диагноза, независимо от возраста пациентки. Формирование входа во влагалище целесообразно производить не ранее 10-11 лет, когда лечение глюкокортикоидами, которые способствуют росту и разрыхлению тканей урогенитального синуса, значительно облегчает формирование входа во влагалища и уменьшает риск ранения мочеиспускательного канала.

Суточные дозы преднизолона: до 5 лет – 5 мг, 6-12 лет – 5-7,5 мг, 13-18 лет – 10-15 мг. 0,5 мг дексаметазона соответствуют 3,5 мг преднизолона. Доза считается адекватной, если 17-КС в суточной моче (ДЭА-С и 17-ОП крови) остаются в пределах возрастной нормы. При присоединении инфекционных заболеваний, а также с возрастом дозу увеличивают под контролем гормонального анализа. Наиболее эффективно лечение, начатое до 7 лет. Глюкокортикоиды тормозят темп роста и процессы окостенения. При начале лечения после 10 лет молочные железы остаются гипопластичны. Гипертрихоз при этой терапии не исчезает.

При сольтеряющей форме адреногенитального синдрома, кроме терапии глюкокортикоидами, необходимо введение внутрь поваренной соли и 11-дезоксикортикостерона.

Больные с адреногенитальным синдромом должны пожизненно находиться под наблюдением гинеколога и эндокринологов. Врожденный адреногенитальный синдром может служить моделью для изучения вопроса о существовании половой дифференцировки гипоталамуса человека и возможной роли андрогенов. Гиперандрогения при этой патологии развивается внутриутробно. Тем не менее, с началом лечения происходит не только повышение секреции гормонов яичников, но и нормализация функции гипофиза, сопровождающаяся наступлением овуляции. Эти наблюдения позволяют полагать, что у человека, в отличие от других видов млекопитающих, половая дифференцировка гипоталамуса не имеет места.

Мягкие (поздние) формы адреногенитального синдрома – пубертатная и постпубертатная.

Нерезко выражены признаки вирилизации. Эти больные составляют 30% среди женщин, обратившихся с жалобами на бесплодие, гипоменструальный синдром, невынашивание, гипертрихоз.

Пубертатная форма адреногенитального синдрома.

Избыточное образование андрогенов начинается с наступлениеми пубертатного периода и совпадает с физиологической активацией функции надпочечников. Характерен быстрый рост, превышающий скачок роста, девушки оказываются выше своих сверстниц. Но затем зоны роста закрываются преждевременно под действием андрогенов, и рост останавливается. Телосложение: широкие плечи, суженный таз, отсутствие жировых отложений на бедрах и ягодицах, гипопластичные молочные железы – спортивный вид. Избыток андрогенов – анаболическое действие – хорошее развитие мускулатуры – спортивность, сила, выносливость (гребля, волейбол). Отсутствуют стрии на бедрах и ягодицах, характерные для пубертатного базофилизма, т.к. кортизол снижен.

Постоянный симптом – гипертрихоз, обычно выражен не очень сильно: единичные волосы над верхней губой, бакенбарды, вокруг сосков, на белой линии, промежности, бедрах, голенях. Множественные угри, пористая жирная кожа лица и спины. Кожа смуглая, с участками гиперпигментации. Умеренная гипоплазия половых губ, матки, увеличенное расстояние от основания клитора до наружного отверствия уретры. Некоторые отмечают уменьшение размеров молочных желез после появления гирсутизма.

Менархе наступает в 14-16 лет, нерегулярные менструации со склонностью к задержкам. После первой менструации остальные могут отсутствовать. Характер менструального цикла и гипертрихоз коррелируют со степенью гиперандрогении.

Постпубертатная форма адреногенитального синдрома.

Молодые женщины, живущие половой жизнью, обращаются по поводу бесплодия, нерегулярные скудные менструации, гипертрихоз. Нередки самопроизвольные аборты в 7-10 недель. Вскоре после менархе – задержки менструаций, половое оволосение сразу приобрело избыточный характер – начало гиперандрогении в пубертате. Поэтому существует мнение о необоснованности выделения двух форм позднего адреногенитального синдрома. До определенного возраста нерезко выраженный дефицит С21-гидроксилазы в надпочечниках компенсируется. На фоне активации функции надпочечников (адренархе, стрессы, половая жизнь, беременность) выявляется дефицит ферментной системы и нарушается синтез стероидов в сторону гиперандрогении.

Избыток андрогенов тормозит выделение гонадотропинов и нарушает циклические процессы в яичниках:

1. Подавляется рост и созревание фолликулов на ранних стадиях фолликулогенеза, возникает аменорея.

2. Тормозится рост, созревание фолликулов и яйцеклетки, неспособной овулировать – ановуляция и олигоменорея.

3. Неполноценность желтого тела, НЛФ при регулярных менструациях.

При всех трех формах развивается бесплодие. Беременность может возникнуть, но обычно прерывается самопроизвольно на ранних стадиях, до образования плаценты из-за неполноценности желтого тела. Прерванию беременности способствует также склерозирование сосудов эндо-, миометрия и хориона. В эндометрии возникают разрывы сосудов с кровоизлияниями в децидуальную оболочку. Образуются гематомы и отслойка хориальной ткани. Частота невынашивания при АГС – 26%, в 17% происходит гибель зародыша и прекращение развития беременности.

Диагноз: врожденный адреногенитальный синдром поступает к врачам в первые годы жизни – к детским эндокринологам.

1. Анамнез. Наличие гипертрихоза, нарушение менструального цикла у родственниц (характерно для адреногенитального синдрома в отличие от других форм вирилизации). Раннее появление и быстрое развитие чрезмерного полового оволосения, задержка менархе, нерегулярные циклы с тенденцией к задержкам.

2. Телосложение. Патогномонично. Широкие плечи, суженный таз, гипертрихоз, угревая сыпь, умеренная гипоплазия молочных желез. Не характерно повышение массы тела (в отличие от других форм с гипертрихозом), подкожный жировой слой развит слабо. Типичный признак – увеличение расстояния между основанием клитора и наружным отверстием уретры.

Степени гиперандрогении:

– вирилизация – гирсутизм, увеличение клитора.

– дефеминизация – исчезновение молочных желез, уменьшение подкожной жировой клетчатки.

– маскулинизация – залысины, изменение тембра голоса.

3. Гормональные исследования. 17-КС в моче до и после приема глюкокортикоидов (проба с дексаметазоном – положительная при снижении в 2 раза). Более точно – определение ДЭА, тестостерона, 17-оксипрогестерона. Снижение этих гормонов и метаболитов после пробы (снижение АКТГ) на 50% указывает на надпочечниковое происхождение андрогенов. Сложности в диагностике возникают, когда на фоне АГС развиваются поликистозные яичники, которые сами являются источником гиперандрогении. Снижение концентрации кортизола. Повышение уровня АКТГ.

1. С поликистозными яичниками. Основная роль – УЗИ, лапароскопия. Проба с дексаметазоном отрицательная. Проба с КОК положительная (блокада стероидогенеза в яичниках).

2. С вирилизирующими опухолями надпочечников. При последних – внезапное начало и быстрый прогресс вирилизации: аменорея, атрофия молочных желез, увеличение клитора, нарастающий вирильный гипертрихоз, нередко одновременно с облысением. Отрицательная дексаметазоновая проба и резкое повышение уровня андрогенов и их метаболитов. УЗИ. мпьютерная томография.

3. С вирилизирующими опухолями яичников. Одностороннее увеличение яичников. УЗИ, лапароскопия. Относятся к андробластомам, злокачественность коррелирует со степенью дифференцировки клеточных элементов. Опухоли надпочечников же как правило доброкачественны.

1. Глюкокортикоиды. Принцип – подавление выделения АКТГ. Сегодня чаще применяют дексаметазон. Оптимальное время приема – 16 часов дня. Доза определяется под контролем 17-КС в моче, ДЭА, тестостерона, 17-ОКС в крови, уровень которых на фоне приема дексаметазона не должен превышать верхней границы нормы. Контролем также является базальная термометрия и изменение характера менструального цикла. Отсутствие эффекта от терапии указывает на формирование вторичных поликистозных яичников.

Лечение бесплодия совместно с дексаметазоновой пробой:

5 д.ц. – сбор мочи на 17-КС. 6,7 дни – дексаметазон по 1 т. 4 раза в день. 8 день – по 1 т. 3 раза – сбор мочи. 9 день – 1 т. 2 раза, 10 день – 1 раз, 11 – 1/2 т., с 12 дня по 1/4 таб. 2 раза в день. На 21 день анализы должны быть нормальными!

При отсутствии овуляции и полноценной второй фазы назначают кломифен по 50 мг в день с 5 по 9 дни цикла. Иногда дозу увеличивают до 100 мг в день.

На фоне такого лечения у женщин часто наступает беременность. После наступления беременности глюкокортикоидную терапию прерывать не следует во избежание самопроизвольного выкидыша или прекращения развития оплодотвороенной яйцеклетки.

Лечение гипертрихоза представляет значительные трудности, поскольку глюкокортикоиды при этом малоэффективны. Применяется ципротерон ацетат. Применение этого препарата у женщин с гипертрихозом независимо от генеза гиперандрогении показало, что он снижает содержание тестостерона в крови и моче, не подавляя адренокортикотропную и гонадотропную функцию гипофиза. Препарат тормозит образование дигидротестостерона из тестостерона в волосяных фолликулах, блокируя цитозолрецепторы тестостерона. Доза 50-150 мг/сут с 5 по 25 дни цикла в течение 4-6 месяцев. Еще более эффективен комбинированный препарат, содержащий этинилэстрадиол (0,035 мг) и ципротерон ацетат (2 мг) (Диане-35). За счет этинилэстрадиола препарат препятствует атрофическим процессам в молочных железах и матке и регулирует менструальный цикл. Препарат назначают с 5 по 25 дни цикла. В течение 4 – 6 месяцев подавляется рост волос на лице и туловище, ликвидируется жирная себорея и угревая сыпь. Чистый препарат ципротерон ацетата – Андрокур. После отмены препарата симптомы восстанавливаются.

Антиандрогенными свойствами обладает также верошпирон. Подавляет образование дигидротестостерона из тестостерона в коже, волосяных фолликулах и сальных железах. Уровень тестостерона в крови при лечении верошпироном в течение 4-6 месяцев по 25 мг 2 раза в день снижался на 80%. При этом снижения уровней АКТГ и гонадотропинов не отмечено.

См. также другие статьи, обзоры, переводы научной периодики, книги, диссертации и полезные ссылки в разделе "Врачам"