Миома матки

Использование агонистов и антагонистов ГнРГ в лечении миомы матки

Влияние аналогов ГнРГ на уровень сывороточного лептина и массу тела у женщин с одиночной миомой матки

Использование агонистов и антагонистов ГнРГ в лечении миомы матки

P.Vercellini, B.Zaina, L.Trespidi et al.

Infertility and reproductive medicine clinics of North America, 2001, Jan, Vol. 12, No 1, pp. 195-211.

Агонисты ГнРГ

Лейомиома матки, обнаруживаемая у 20-25% женщин старше 35 лет, вызывает клинические проявления в 20-50%. Меноррагия, быстрое увеличение объема матки, давление на тазовые органы и бесплодие – основные причины оперативного вмешательства при миоме у женщин в пременопаузе. С использованием агонистов ГнРГ в клинической практике, основное внимание было сфокусировано на потенциальной роли этих средств в качестве альтернативы миомэктомии и гистерэктомии, а также на преимуществах их предоперационного использования. С накоплением клинического опыта стало ясно, что временное состояние гипоэстрогении в большинстве случаев не предотвращает необходимость вмешательства. Однако результаты исследований показали некоторые преимущества терапии агонистами ГнРГ, особенно в комбинации с хирургией. В этой статье анализируются доступные в литературе данные о роли данного гормонального лечения в ведении больных с миомой матки.

Антагонисты ГнРГ

Агонисты ГнРГ вызывают десенситизацию гипофиза и изменяют его функцию. Подавлению активности предшествует первичная фаза стимуляции, длящаяся 1-2 недели, во время которой ЛГ и ФСГ секретируются в сверхфизиологических количествах. Теоретически это повышение неблагоприятно при лечении эстрогензависимых состояний, таких как миома матки. Антагонисты ГнРГ, в отличие от агонистов, вызывают полную блокаду мембранных рецепторов ГнРГ клеток гипофиза, продуцирующих гонадотропины, без предварительной активации (6,14).

Kettel и соавторы (32) первыми отметили удачный результат лечения антагонистом ГнРГ 7 женщин с клинически выраженной миомой. Препарат вводили подкожно в суточной дозе 50 мкг/кг в течение 3 мес. Средний размер миомы уменьшился на 53+-7% через месяц без дальнейшей редукции. Как и ожидалось, размеры и миомы и матки вернулись к исходным величинам быстро после отмены препарата у тех пациенток, которые не подверглись хирургической операции.

Gonzales-Barcena et al (31) вводили Cetrorelix в дозе 0,8 мг подкожно в сутки в течение 3 мес, 18 женщинам с миомой, которым была показана гистерэктомия. После средней редукции объема на 45% миомэктомия стала возможной у 12 пациенток, 3 произведена гистерэктомия.

Felberbaum et al (19) изучали действие депо-формы Cetrorelix пальмоата, 60 мг, введенного внутримышечно на второй день цикла 20 женщинам с клинически выраженной миомой. Вторую дозу вводили через 3-4 недели. Средний объем уменьшился на 33,5% и восстановился очень быстро. Уже через 2 недели после окончания лечения редукция была 31,3%. 4 пациентки вынуждены были перейти на стандартную терапию агонистами – гозерелином из-за недостаточной супрессии половых желез. Остальным 16 пациенткам была проведена успешная консервативная или радикальная операция.

Единственным гипотетическим преимуществом антагонистов ГнРГ перед их агонистами в лечении миомы матки является исключение фазы активации и более быстрое уменьшение объема матки. Относительно первого преимущества надо учесть тот факт, что при начале терапии агонистами ГнРГ в середине лютеиновой фазы практически полностью исключается эффект первичной активации.

Агонисты ГнРГ вызывают обратимое состояние глубокой гипоэстрогении и аменореи. Их введение совместно с препаратами железа эффективно для коррекции железодефицитной анемии, связанной с меноррагией. Нормализация сывороточного гемоглобина и гематокрита уменьшает необходимость переливания крови и хирургического вмешательства. Длительное лечение одновременно с комбинированной стероидной и нестероидной заместительной терапией облегчает состояние, но может не помочь радикально с высоким хирургическим риском и фиксированными показаниями к гистерэктомии. Роль агонистов ГнРГ перед абдоминальной миомэктомией неясна. В 6 рандомизированных контролируемых исследованиях не было найдено достоверных интраоперационных или постоперационных преимуществ – ни при лапаротомии, ни при лапароскопии (9, 18, 28, 30, 47, 63). Похожие заключения сделаны относительно применения агонистов ГнРГ перед гистерэктомией, за исключением двух положительных последствий, связанных с уменьшением объема матки: возможности проведения поперечного разреза передней брюшной стенки вместо продольного и возможности влагалищного доступа вместо брюшного. Согласно статистике, для проведения одного поперечного разреза вместо продолжного, агонисты ГнРГ надо давать 5 женщинам, а для проведения одной гистерэктомии вагинальным доступом при объеме матки соответствующем 12-18 неделям гестации – 2 женщинам. (49, 51, 54). У женщин с бОльшим объемом матки медикаментозное уменьшение объема вряд ли позволит провести операцию влагалищным доступом (51). На основании выводов 9 рандомизированных контролируемых исследований (2, 5, 29, 30, 37, 47, 49, 51, 54), разница в длительности операции и уменьшение кровопотери статистически недостоверны. Агонисты ГнРГ могут облегчить проведение гистероскопической миомэктомии, особенно при наличии множественных интрамуральных узлов, однако на эту тему доступны только нерандомизированные исследования, и их качество не позволяет рекомендовать систематическое использование агонистов ГнРГ перед гистероскопической резекцией мубмукозной миомы.

Относительно использования антагонистов ГнРГ, изолированно или в комбинации с хирургией, доступно мало данных. Является ли исключение фазы активации практически значимым для женщин с миомой, остается под вопросом. Вероятно более важно отобрать группу пациенток, получающих положительный эффект от временного состояния гипоэстрогении, чтобы именно у них добиваться его полностью, без предшествующей фазы активации.

Влияние аналогов ГнРГ на уровень сывороточного лептина и массу тела у женщин с одиночной миомой матки

M.Nowicki, G.Adamkiewicz, W.Bryc, F.Kokot Lodz, Poland, 2001.

Открытие лептина, гормона, регулирующего аппетит и опосредованно массу тела, открыло новые перспективы изучению роли питания в процессах репродукции. Продукция лептина клетками жировой ткани находится под гормональным контролем. Важную роль играют половые стероиды, что может объяснить четкую половую разницу сывороточного уровня лептина. В некоторых (не во всех) исследованиях было показано, что эстрогены как in vitro, так и in vivo повышают уровень лептина, в то время как андрогены оказывают противоположный эффект.

Взаимосвязи между половыми стероидами и регуляцией массы тела и аппетита сложны, поскольку в эти процессы вовлечены и другие гормоны (глюкокортикоиды, нейропептид Y (ключевой регулятор центрального действия лептина) и инсулин).

Целью настоящего исследования было изучить влияние агонистов ГнРГ на уровень лептина плазмы и массу тела у женщин с одиночной миомой матки. Ожидалось, что подавление продукции эстрогенов будет снижать уровень лептина плазмы и доказывать зависимость уровня лептина от уровня эстрогенов.

В исследовании принимали участие 15 пациенток с одиночной миомой матки. Средний возраст составил 43+-7 лет, средний ИМТ 24,5+-3,7 кг/м².

Клинический диагноз миомы матки подтверждался трансвагинальным ультразвуковым исследованием. Условием включения в исследование были самостоятельные регулярные менструации, отсутствие гормональной терапии в течение последних 6 мес, отсутствие беременности, лактации, деменции, психоза, остеопороза, почечной и печеночной недостаточности, сахарного диабета, артериальной гипертензии, кахексии, ожирения (ИМТ менее 18 или более 30 кг/м²), профессиональных занятий атлетизмом и курения.

Перед началом лечения измеряли следующие параметры у всех пациентов на 4-5 день цикла: ИМТ, отношение объема талии к объему бедер, сывороточные концентрации глюкозы, инсулина, тестостерона, эстрадиола, прогестерона, лептина. Анализы крови брали натощак между 8 и 9 часами утра. Аппетит оценивался по 5-балльной шкале самооценки: «очень хороший», «хороший», «умеренный», «плохой», «отсутствие аппетита». Толщина эндометрия и объем миомы матки измеряли стандартной трансвагинальной ультразвуковой техникой. Объем миоматозного узла определялся по формуле объема эллипсоида (0,52 х d1 x d2 x d3, где d1, d2, d3 – размеры узла). Масса жировой ткани и средняя масса тела без жировой ткани определялись с помощью двухэнергетической радиографической денситометрии. На первом визите и, при необходимости, на контрольных визитах пациентов консультировали диетологи для поддержания веса тела постоянного в течение исследования. После проведения всех измерений пациентки получали первую дозу гозерелина, аналога ГнРГ. Препарат вводили внутрикожно в дозе 3,6 мг кажлые 4 недели. Все измерения, кроме ДЕХА, повторяли через 4, 8 и 12 недель от начала терапии перед введением новой дозы препарата. ДЕХА повторяли в конце исследования. Кроме перечисленных параметров, мониторировали функциональные печеночные тесты, сывороточные уровни мочевины, мочевой кислоты, креатинина – на каждом визите во время лечения. Сывороточные концентрации лептина дополнительно корректировались в зависимости от массы жировой ткани.

Методом РИА определяли уровень лептина и инсулина плазмы, методом ферментсвязывающего иммуносорбентного анализа – уровни тестостерона, эстрадиола и прогестерона.

Никто из пациенток не выбыл из исследования. Лечение привело к достоверному снижению объема миомы матки у всех пациенток (средний объем снизился с 62,5 см³ до лечения до 54,3 см³ через 4 недели терапии и до 37,8 см² через 8 недель (р=0,004) и до 28,9 см³ через 12 недель (р=0,003)). Толщина эндометрия снизилась с 7,8+-2,2 мм до 6+-1,7 мм (р=0,003), до 4,9+-1,4 мм (р=0,001) и до 4,5+-1 мм (р=0,0001), соответственно.

В Таблице показаны изменения массы тела, ИМТ, отношения объема талии к объему бедер, массы жировой ткани и массы тела без жировой ткани, происходившие во время лечения. Как показано, достоверных изменений этих параметров замечено не было. Пациентки не отмечали значительных изменений аппетита. Средний балл был 3,2+-0,9 исходно и 3,4+-0,8 через 12 недель лечения.

Перед лечением уровень тестостерона плазмы был в пределах нормы у всех пациенток. Во время лечения уровень тестостерона плазмы показал тенденцию к снижению (с 0,19+-0,2 нг/мл до 0,07+-0,1 нг/мл через 4 недели терапии, до 0,06+-0,06 нг/мл через 8 недель терапии (р=0,11)). Исходный уровень эстрадиола плазмы был в норме у всех пациенток (в среднем 64+-37 пг/мл). Лечение приводило к значительному снижению уровня эстрадиола плазмы до 23+-23 пг/мл через 4 недели терапии (р=0,001), до 14+-10 пг/мл через 8 недель терапии (р меньше 0,0001) и до 10,2+-6 пг/мл через 12 недель лечения (р меньше 0,0001). Уровень эстрадиола плазмы был ниже такового после кастрации (20 мг/мл) у всех пациенток к концу лечения.

Исходный уровень прогестерона был 1,3+-1,5 нг/мл. Во время лечения плазменный уровень прогестерона снижался до 0,7+-0,9 нг/мл через 4 недели лечения (р=0,1), до 0,3+-0,4 нг/мл через 8 недель лечения (р=0,03), до 0,4+-0,6 нг/мл через 12 недель лечения (р=0,4).

Как показано на рис.1, уровень лептина плазмы не изменялся во время лечения аналогами ГнРГ. Не было достоверных изменений уровня лептина плазмы, даже если сывороточный уровень корректировался по массе жировой ткани (рис.2).

Уровень инсулина плазмы показывал тенденцию к повышению во время лечения аналогами ГнРГ (с 8,2+-9,4 мЕд/л до 12,8+-8,8 мЕд/л к концу лечения, р=0,15), но уровень глюкозы сыворотки оставался без изменений (4,3+-0,6 ммоль/л и 4,1+-0,5 ммоль/л, соответственно). Все остальные биохимические параметры оставались неизмененными во время лечения, в пределах нормы у всех пациенток.

При линейном регрессионном анализе выявлена достоверная положительная корреляция между исходным уровнем лептина плазмы и массой тела (r=0,72; p меньше 0,002), ИМТ (r=0,81; p меньше 0,0002) и массой жировой ткани (r=0,82; p меньше 0,0001). Масса тела без жировой ткани (r=0,38, p=0,16); уровень эстрадиола плазмы (r=0,07; p=0,81), тестостерона (r=0,01; p=0,97) и прогестерона (r=0,30; p=0,28) не коррелировали с плазменным уровнем лептина. Корреляция плазменного уровня лептина коррелировала с массой тела, ИМТ и массой жировой ткани (r=0,81; p=0,0006) сохранялась и через 12 недель лечения. Изменения плазменного уровня лептина во время лечения не демонстрировали корреляции с изменениями массы тела (r=0,09; p=0,79); ИМТ (r=0,04; p=0,90), массой жировой ткани (r=0,35; p=0,29), массы тела без жировой ткани (r=0,16; p=0,63), уровнем эстрадиола плазмы (r=0,24; p=0,47), тестостерона (r=0,05; p=0,86) и прогестерона (r=0,09; p=0,75). При множественном регрессионном анализе ни одно из изменений гормональных или антропометрических параметров не влияло на изменения уровня лептина в плазме во время лечения гозерелином.

Главным результатом нашего исследование был вывод о том, что фармакологическая гонадэктомия аналогами ГнРГ не влияет на секрецию лептина при остутствии изменений в массе жировой ткани. Со времени открытия лептина многие исследования изучали механизмы регуляции его секреции; масса жировой ткнаи недолго считалась единственным фактором, влияющим на продукцию лептина. В нашем исследовании основными регуляторами плазменного уровня лептина оказались ИМТ и масса жировой ткани. Эта корреляция была достоверна для косвенно определяемой массы жировой ткани (ИМТ) и еще более достоверна при прямом измерении с помощью ДЕХА.

Важная роль, которую лептин играет в процессах репродукции, заставляет исследователей изучать роль половых стероидов в регуляции продукции лептина. Уровни эстрогенов и андрогенов коррелируют с сывороточным уровнем лептина, однако в некоторых исследованиях при уточнении его по массе тела эта корреляция ослабевала или исчезала.

В некоторых исследованиях у женщин в постменопаузе уровень сывороточного эстрадиола положительно коррелировал с уровнем лептина (r=0,27). Как показали Shimizu et al and Cella et al, плазменные уровни лептина и эстрадиола коррелировали между собой во время менструального цикла. Эти результаты только частично подтверждались Paolisso et al, которые показали, что изменения плазменного уровня лептина во время цикла не зависели от изменений в диете или скорости обмена веществ и хорошо коррелировали с уровнем прогестерона плазмы, но не эстрадиола. Хотя эти исследования подтвердили, что физиологические колебания секреции лептина зависят от секреции половых стероидов, данные проспективных исследований на людях весьма ограничены. Эксперименты на животных показали, что у овариэктомированных мышей введение эстрадиола не влияет на секрецию лептина плазмы, и что овариэктомия не изменяет секрецию лептина, если не сопровождается изменениями массы тела. У крыс экспрессия гена лептина немного, но достоверно снижалась после овариэктомии. В других экспериментах на таких же животных моделях овариэктомия вызывала внезапное снижение плазменного уровня лептина, который возвращался к норме после введения эстрогенов. Неожиданно в одном из недавно опубликованных исследований овариэктомия у крыс вызывала повышение уровня лептина плазмы, не зависевшее от изменений массы тела. Недавно было опубликовано интересное исследование по изучению уровня лептина плазмы после двусторонней овариэктомии у женщин с меноррагией. В этом исследовании уровень лептина снижался после овариэктомии, однако при множественном регрессионном анализе это снижение коррелировало с плазменным уровнем прогестерона и ИМТ, но не с эстрадиолом. В исследовании Matalliotakis et al и даназол и аналог ГнРГ лейпролид приводили к повышению уровня лептина плазмы у женщин с эндометриозом. Это повышение было достоверно через 3 и 6 мес лечения. Основной проблемой интерпретации этих наблюдений было то, что во время лечения повышалась масса тела (хотя достоверно – только в группе даназола). Поскольку известно, что аналоги ГнРГ повышают массу жира при потере мышечной массы, наблюдаемое повышение плазменного уровня лептина может быть связано с изменениями массы жировой ткани, которая напрямую в этом исследовании не измерялась.

В исследованиях, где половые стероиды вводились в виде ЗГТ у женщин в постменопаузе, изменения секреции лептина не наблюдались. При этой форме терапии, однако, вводятся и эстрогены и прогестины, что может оказывать противоположный эффект на секрецию лептина. Такое взаимоисключающее влияние было исключено в недавнем исследовании Lin. В этом исследовании наблюдалось достоверное повышение секреции плазменного лептина при введении конъюгированных эстрогенов женщинам с нормальным менструальным циклом. Хотя в нашем исследовании не было обнаружено корреляции между уровнями эстрадиола и лептина до и во время лечения аналогами ГнРГ, было отмечено также снижение плазменных уровней тестостерона и прогестерона (только последнее было достоверным), которое независимо могло влиять на уровень лептина. Тестостерон блокирует продукцию лептина, и наше исследование показало, что во время комбинированного введения аналогов ГнРГ с нестероидными антиандрогенами плазменная секреция лептина достоверно повышалась у пациентов с раком простаты. Вероятность того, что подобный механизм может влиять на результаты нашего исследования, очень мала, потому что не было обнаружено корреляции между изменениями уровня плазменного лептина во время лечения аналогами ГнРГ и уровнем тестостерона и пргестерона плазмы, соответственно. Эти результаты подтверждаются данными множественного регрессионного анализа.

Хотя мы не измеряли уровни ЛГ и ФСГ, их изменения тоже могут влиять на секрецию лептина. Взаимодействие лептина и гонадотропинов было сформулировано в исследовании McCann et al. Хотя это исследование показало, что лептин контролирует секрецию ГнРГ, прямое влияние на гонадотропины исключить нельзя.

Как показало наше исследование, у пациенток с одиночной миомой матки физиологическая связь уровня лептина с массой тела сохраняется. Это неудивительно, потому что базальные уровни половых стероидов были в пределах нормы у всех женщин, и у всех сохранялся нормальный ритм менструаций. Более того, плазменный уровень лептина у женщин с миомой матки был сходен с таковым у женщин контрольной группы без миомы такого же возраста и ИМТ (9,6+-3 нг/мл и 8,9+-4 нг/мл). Эти результаты позволяют предположить, что регуляция секреции лептина не зависит от наличия миомы матки.

Инсулин – это классический гормон, регулирующий массу тела. Имеются двусторонние взаимодействия между лептином и инсулином. Было обнаружено, что длительная гиперинсулинемия стимулирует продукцию лептина. У наших пациенток уровень инсулина обнаруживал тенденцию к повышению во время введения гозерелина. Поскольку не было обнаружено корреляции между уровнем лептина плазмы и инсулина – как исходных, так и во время лечения, трудно оценить возможное влияние инсулина на изменение плазменного уровня лептина. Аналоги ГнРГ повышают массу тела. В нашем исследовании масса тела, ИМТ, отношение объема талии к объему бедер, масса жировой ткани и масса тела без жировой ткани оставались неизменными во время лечения. Возможно это происходило потому, что исследование было относительно коротким (3 мес). Пациентки также получили инструкции диетолога по сохранению массы тела, поскольку ее повышение – обычный и наиболее нежелательный побочный эффект терапии. Массу тела и отношение объема талии к объему бедер измеряли при каждом визите, что возможно также помогало пациенткам контролировать свой вес.

Мы показали, что регуляция продукции лептина не изменяется у пациенток с одиночной миомой матки. Фармакологическая гонадэктомия гозерелином не изменяет секрецию лептина плазмы при отсутствии изменений массы жировой ткани. Эти результаты могут позволить предположить, что эстрогены не играют важную роль в регуляции продукции лептина у женщин, однако резултьаты исследования нельзя полностью экстраполировать на физиологические взаимодействия между лептином и эстрогенами, потому что на фоне агонистов ГнРГ уровень эстрадиола в исследовании был ниже, чем после кастрации.

См. также – Аналоги ГнРГ

См. также другие переводы, научные статьи, обзоры, книги, диссертации и полезные ссылки в разделе "Врачам"